Wade Wilson, eski paralı askerlik günlerini ve Deadpool kimliğini geride bırakıp, normal bir yaşam sürmeye çalışırken büyük bir içsel mücadele verir. Sivil hayata uyum sağlamaya çalıştığı sırada, eski dünyasından bir tehdit yeniden ortaya çıkar ve Wade’i büyük bir tehlike ile karşı karşıya bırakır. Ancak, bu yeni tehlike o kadar büyüktür ki, tek başına başa çıkması imkansızdır. Çaresiz kalan Wade, geçmişteki zorlu ilişkilerinden biri olan Wolverine’i yardım için ikna etmeye karar verir. Fakat Wolverine, Wade’e yardım etmek konusunda isteksizdir ve ona yardım etme konusunda kararsızdır. Wade, bu zor durumda, eski dostunu ikna etmek için zorlu bir mücadeleye girişir. Bu iki eski savaşçı, istekleri ve yöntemleri farklı olsa da, birlikte çalışmak zorunda kalacaklardır. Amaçları aynı olsa da, yolları farklıdır; bir yanda Deadpool’un neşeli ve alaycı tavırları, diğer yanda Wolverine’in sert ve çekingen yaklaşımı vardır. Bu ikili, tehlikenin üstesinden gelmek için güçlerini birleştirirken, aynı zamanda geçmişteki dostluklarını da sorgularlar.
